朱建幸:BPD诊断定义的演变及争议_我想做代妈有

  

  BPD定义的创立和发展

  早产儿支气管肺发育不良(BPD)最早在1967年由Northwa及其同事在《新英格兰医学杂志》发文提出,通过回顾分析部分病程和机械通气及氧疗时间过长的早产儿呼吸窘迫综合征或肺透明膜病病例的临床、X影像和组织学特征,发现存在肺损害表现后,推断为肺泡黏膜血管因氧中毒引起而定义。之后的数十年中,该定义不断得到动物实验和死亡婴儿肺组织学研究结果的证实;其发生的主要原因也归于早产儿在肺发育过程受机械通气和或氧疗损害所导致的肺泡和肺血管发育障碍所致。

  1979年,Tooely提出了BPD临床诊断的定义为:生后30 d肺部X线显示间质病变,出现包括PaO2<60 mmHg或PaCO2<45 mmHg的不良血气结果,以及存在依赖<21%氧疗临床表现的任何一项。同年,Barcalan也提出了比较严格的须符合4条标准的BPD定义:生后第1周需要应用间歇正压通气并>3 d;有慢性肺部体征的临床表现>28 d;需要氧疗维持正常PaO2>28 d以及存在肺影像学持续病变。该两项定义强调了临床和影像学证据并提出了初步的量化指标,是对Northway最初定义的补充,具有一定的临床诊断实用意义。1988年,Shennan等在上述基础上提出了出生体重<1500g的早产儿在纠正胎龄36周时有氧依赖表现的定义。以后的数十年中,新生儿领域均应用这些定义对早产儿的类似病变进行诊断和研究。

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  这些不完全相同、可以互相补充的不同定义在使用过程中出现了一些问题,导致对BPD临床诊断和研究中的困惑。因此,2000年,美国国家儿童和人类发展研究所(NICHD)和国家心肺和血液疾病研究所同罕见病署(ORD)共同主办了研讨会,回顾早产儿肺损伤和BPD的定义,确定在有关BPD患儿肺发育和后果的最佳指标方面认识的差距,以及将来对BPD研究的重点。会议达成了对BPD定义的共识(NICHD共识)并于2001年发表。该共识对之前的BPD定义予以概括并对定义作了更为细致的临床分类,即按不同出生胎龄(以32周为界),分别在纠正胎龄36周或生后28 d(最迟56 d)进行评估。该定义的前提是患儿经过至少28 d的氧疗;将达到评估时需要吸入21%含氧空气,吸入<30%含氧空气和>3 0 %含氧空气甚至需辅助呼吸支持的,分别定义为轻度、中度和重度B PD。与之前定义的最大不同是,不再依靠X影像的证据而仅以临床表现为主要依据 。 制定该共识的目的是为了统一BPD的临床诊断标准,并为进一步干预研究的终点而确定入选病例的一致性提供了可能性。之后发生的事实却并非如此。

  对BPD不同定义争议的由来

  在NICHD共识发表之后,美国较早建立的佛蒙特新生儿协作网在BPD的临床诊断和流行病学研究中,继续使用该协作网的标准:纠正胎龄(PMA)达36周时氧依赖者或PMA 34~36周已出院在家氧依赖者,为确定BPD病例;而PMA 34~36周前出院者则为BPD未知。

  2004年W a lsh则提出了BPD的“生理学定义”,补充了对氧依赖的进一步界定:即吸入氧分数 ( f i 0 2)> 0 .3时可以确定为BPD,而对吸入fi02<0.3作为不确定BPD。对于后者应做氧激发试验,通过观察一定时间内能否调低fi02并满足基本的SaO2指标的测定及其结果,进一步确定NICHD共识中所谓轻度是否为真正的BPD病例。

  不认同NICHD共识定义的远不止这两个不同声音。事实上,最近十几年对BPD从诊断到研究的定义和标准不仅没有统一而且又有新定义不断出现。例如:生后28 d需氧或呼吸支持,PMA36周需氧或呼吸支持,生后28 d或PMA36周或出院需氧疗以及基于不同氧疗或氧依赖定义的改良NICHD定义等不同定义。世界卫生组织的国际疾病分类则将此类病例分类为“围产期发病的慢性呼吸病”和“围产期发生的BPD”。

  对当前主要定义的评估

  由此可见,BPD的定义或临床诊断标准迄今为止一直未能达到基本统一的理想状况。不断出现和应用的定义存在共同的问题:缺乏对病变组织学的客观证据,包括不再强调X线等影像证据的应用。因此,极可能混淆类似临床表现的不同真正病变,并且用临床对可能类似的病变的干预及其结果作为诊断和分类依据。

  2017年有研究分析了各种定义标准在一些比较大样本BPD研究中的应用,发现PMA36周时氧依赖和NICHD共识为应用最多的两个标准,分别占45%和30%;其他定义的单一应用均不到10%,属于个别应用。该分析同时发现,约95%的研究在确定研究对象是否为BPD时,并不做任何生理学测试,缺乏对肺组织病理改变造成功能影响的评估;95%的研究在评估研究对象是否为BPD病例前,没有测定研究样本中的死亡病例状况,可能存在BPD死亡病例的遗漏。

  最近几年,这种定义不完全统一的状况在国际上引起比较广泛甚至激烈的争议,也出现了许多对不同定义作为基本指标的相关研究。

  对评估的时间点为生后28 d还是纠正胎龄36周,评估的终点为单纯氧疗还是呼吸支持这两方面的研究,多数结果显示:定义与18~22月龄时需住院的严重呼吸疾病的相关性,纠正胎龄36周比生后28 d更好(ORs值更大);需要呼吸支持(ORs值大)比单纯氧疗(ORs值小)的相关性则更好。一些包括与其他疾病的发病率、神经发育预后的相关性研究也显示了同样结果。

  近年来,也有很多研究报告不同定义在BPD研究中应用带来对临床流行病学数据的影响。有研究显示,甚至在同一样本的研究中应用不同定义带来发生率的显著差别。2015年,Poindexter等发表的Prematurity and RespiratoryOutcomes Program 研究显示,应用Walsh,Shennan和NICHD共识标准三个不同定义,700多例胎龄23~28周早产儿BPD的发生率分别为32.0%、40.8%和58.6%。2017年,Delaney等发表的对样本总数达7000多个早产儿的7个不同研究,应用不同定义进行发生率的再研究和分析,结果也显示同一研究样本不同定义的BPD发生率差别,低的为20%,高的竟然达到40%,其中一个最大样本(3855例早产儿)的BPD发生率,用Shennan的定义为39%,用Tooley定义加X线表现为59%,而用NICHD共识定义为76%。另一方面,就一种定义下的BPD发生率在不同研究中发生的差别也很大:应用NICHD共识定义其发生率为18%~76%,应用Shennan定义其发生率为不到10%至接近60%,应用Toole定义其发生率为20%至接近80%。最近数年国内也开始出现了BPD的临床研究包括发生率的报告。目前,国内诊断和研究基本应用NICHD共识的定义。2011、2012和2016年3个极低出生体重儿或胎龄<32周早产儿队列样本报告的BPD发生率分别为0%、14%和18%;而2017报告的超低出生体重儿队列其BPD发生率则近90%。应用一种定义在同一种族人群中测得发病不同有多种原因,然而定义本身不精确的缺陷所成的误差也显而易见,并且会造成临床流行病学资料的混乱。

  BPD及其定义的研究方向

  不难发现,定义和概念的不确切源于对疾病认识的不足。从早产儿存活与否及其存活质量角度BPD无疑是一个发病率和病死率较高的并发症。尽管对BPD从发现到对其认识、诊断和干预有了不少进展,但离真正的预防和有效治疗还有很大距离。对BPD最初阶段的认识为氧疗或机械通气诱导所造成的肺损伤;21世纪初提出了“新时代的新BPD(new BPD in new era)”之说,并以临床上纠正胎龄36周时氧依赖为特征。目前对病因机制的理解由理化因子引起肺损伤的单一后果,进展到认为有更多病因和致病因子参与、涉及肺发育停滞的发育调控机制障碍过程,即本质上BPD为发育源性疾病;临床上除肺发育障碍外,还存在亚临床肺血管病变,以及临床肺高压表现。

  为此,寻找和发现新的生物标志物包括致病基因是推进临床定义更新、更准确和应用偏差更少的重要基础。已有或将有更多证据显示,这种发育源性肺病变有多种不同的临床表型。由此可见,BPD可能并不是一个单独疾病,更可能是一种有多重致病因子引起的多重病变。因此,将其称为“BPD综合征”或“早产儿慢性肺病综合征”,可能更能反映当前的证据和该病的本质。